孟令伟:屠呦呦获诺贝尔奖及其争议焦点之我见

选择字号:   本文共阅读 5724 次 更新时间:2015-11-17 15:38

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孟令伟 (进入专栏)  


我知道屠呦呦这个大名,是在得知她获得2015年诺贝尔生理学或医学奖消息的同时。在为此感到兴奋和为她、为中国祝贺之际,也想围绕屠呦呦获诺奖的本身及其争议谈点个人看法。


一、屠呦呦获诺奖的意义是什么?

2015年10月5日,瑞典卡罗琳医学院在斯德哥尔摩宣布:将2015年诺贝尔生理学或医学奖授予中国女药学家屠呦 呦及另外两名科学家威廉.坎贝尔(美国)和大村智(日本),表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就。屠呦呦的贡献是发现了青蒿素,开创了治疗疟疾的新药物。她这次获诺奖的意义是重大的:如果说莫言在2012年获的诺贝尔文学奖打破了中国大陆诺奖的零记录,那么屠呦呦获奖则标志着中国大陆科学家首次获得诺贝尔科学奖。而在此以前获诺贝尔物理学奖的李政道、杨振宁、丁肇中、朱棣文、钱永健都是美籍华人;李远哲、高锟分别获得诺贝尔化学奖和物理学奖,但他们一个是中国台湾人,一个是中国香港人。更值得关注的是:据北京大学医学史研究中心主任张大庆先生的看法,诺贝尔生理学或医学奖奖励的是两类成果:“一类对人类知识作出巨大贡献,一类对人类健康作出巨大贡献”1。那么屠呦呦开创的青蒿素新药物获诺奖显然属于后者。由于她“发现了青蒿素一种治疗疟疾的药物,挽救了全球、特别是发展中国家数百万人的生命”2。这是在此以前屠呦呦获得2011年美国拉斯克临床医学奖明确的。拉斯克奖还将青蒿素列为“20世纪后半叶最伟大的医药学创举”。而拉斯克奖是医学科学领域最重要的奖项,一直被认为是诺贝尔奖的风向标。

屠呦呦的获奖也进一步证明了诺奖的持重性(也可以说是保守性)和公正性。无论是在文学领域还是科学领域,无论你在哪个国家还是那种肤色,只要你做出诺奖认为值得奖励的贡献,就有可能获得该奖。这对过去国内长时间认为诺奖评委会有偏见的说法是一种无形的否定。这也对中国各领域的学者无疑有强烈的激励作用,焕发他们为此奋斗的热情,促进科学、文学和学术的繁荣。屠呦呦作为中药科学化研究走向世界的开路人,“作为首位获得诺贝尔科学奖项的中国人,她标志着一个石破天惊的开始,和一个无限可能的未来”3。


二、是谁发现了屠呦呦的贡献?

屠呦呦发现了青蒿素,为人类健康做出了重要贡献。拉斯克奖第一次予以确定,诺奖的宣布等于再次确认。但屠呦呦的这一贡献几十年来在中国却并未得到明确承认。“在青蒿素已经在国内外治病救人的很长一段时间里,其发现者究竟是谁,一直是一个谜”4。而且国内直至现在对屠的获奖和贡献还存在争议。那么又是谁发现了屠呦呦的贡献并把她推出来的呢?答案是两个美国人,即美国国立卫生研究院的传染病专家路易斯.米勒与同事苏新专。首先是路易斯.米勒担心青蒿素重蹈奎宁的历史而决心找出发现者。奎宁是青蒿素出现以前被广泛应用的一种抗疟性药物,在16世纪的秘鲁印第安人中就用于治疟,后来被西班牙人带回欧洲使用,但国际上却从未承认印第安人是奎宁的发现者。米勒说:“我发誓在青蒿素的问题上,我不能让历史重演”5。于是从2007年开始,他和同事就走上调查青蒿素的发现者之路。通过几年的调查,米勒和他的同事苏新专认定屠呦呦是青蒿素最重要的发现者。“2011年,米勒与同事在生命科学领域最有影响力的期刊《细胞》上发表了他们的调查结论:‘我们的发现毫无疑问的显示最大的功劳应该归屠呦呦’” 6。《细胞》杂志上文章的发表影响很大。而且米勒从2010年开始,连续多年向诺贝尔奖评委会推荐屠呦呦7。2011年,经米勒和苏新专推荐,屠呦呦获得了国际医学科学领域最重要的奖项——拉斯克奖,4年以后终于获得了诺贝尔奖。

看来,米勒和他的同事苏新专锲而不舍的调查和推荐对发现青蒿素的发明归属和屠呦呦的贡献起到了至关重要的作用。没有他们的调查和推荐,青蒿素发明的归属就有可能被埋没,不仅是屠呦呦个人失去得诺奖的机会,失去这个机会的还有中国。中国人历来强调伯乐的作用,米勒和他的同事苏新专就是屠呦呦和中国获诺奖的伯乐,而且这伯乐当的非常不容易!他们在这件事上并没有丝毫的企图和利益,只是出于对历史和个人负责的责任心和道义心。用中国人的话来说就是很仗义。但他们这种仗义行为并不是所有中国人都能理解的,甚至在一些国人看来他们的行为不可思议。所以不仅屠呦呦而且中国人都应当感谢他们!更应当学习他们对历史和个人高度负责的高贵精神!!

从国内看,中国中医科学院研究员廖福龙是较早指明青蒿素发现者的行内人。他于2009年在某化学期刊发表了一篇文章,“明确指出青蒿素的发现归功于屠呦呦”8。这之后,北京大学著名生物学家兼科学史研究者饶毅和黎润红、张大庆发表了一些对青蒿素发现过程的梳理性文章,指明屠呦呦的贡献9。特别是他们发表的《中药的科学研究丰碑》一文明确:“屠呦呦在青蒿素的发现过程中起了关键作用”10。该文同时解释了屠呦呦的贡献没有得到充分认可的原因:青蒿素研究过程中矛盾不断,在文革的阴影下论文写作不及时和发表不规范,有关部门对个人贡献争议的矛盾采取回避或袖手旁观态度,而国外的科学家和医学界不可能搞清楚中国内部刊物和会议的记录等。这几个学者的行为都是值得称道和记载的。


三、围绕屠呦呦获奖争议的焦点及怎样看待?

从屠呦呦获得拉斯克奖,围绕她的争议就展开了。虽然屠呦呦这次获得了诺贝尔奖,但争议并未停止。这种争议既有深刻的历史背景,也应该肯定其现实的积极意义。那么,争议的焦点是什么?究竟应如何看待?下面在综合有关文章和资料的基础上,试提出笔者的一些看法:

先从青蒿素的研发背景和过程谈起。

青蒿素研究开发的起始时间是20世纪60年代末。当时在东南亚进行着越南战争,其时疟疾流行,而使用了将近200年的西医治疗疟疾的药物奎宁及替代物氯喹由于疟原虫强大的抗药性基本失去作用。美国(也包括南越部队—本文作者注)和北越部队作为交战双方,士兵死于疟疾的人数远超过战死人数。为了解决这个问题,美国组织大量科研机构和专家开展抗疟疾新药研究,共筛选出二三十万种化合物,但始终没有取得理想效果。而北越方面向中国求救。“在越南(实际是北越—引者注)总理秘密访华后”11,中国开始组织全国科研力量进行抗疟疾药物研究。1967年5月23日,中国人民解放军总后勤部和国家科委在北京召开了抗药性恶性疟疾防治全国协作会议,组织60多家科研单位协力攻关,制定了3年科研规划。以5月23日开会日期为代号,称为“523任务”。成立了“523任务”领导小组及办公室。那时正处于文化大革命中,正常的科研工作陷入停顿瘫痪状态,由于“523任务”是紧急的军工项目,才能集中全国科研力量迅速开展起来。最先取得的成果是西医方向的预防疟疾药物的研发(这种预防药在“523任务”启动前就开始研究)。中国先后为北越提供了100多吨疟疾预防药的原料药,在越南战争期间为北越军队预防疟疾侵害起了巨大作用。此外还有驱蚊灭蚊等药物的研发成果。但期间中医方向的治疟疾研究却屡受挫折,包括后来成为中科院院士的李国桥当时带领的来自广东中医药专科学校(广州中医药大学前身,李国桥当时是这个学校的老师)的人员组成的针灸科研小组无数次的针灸治疟试验都失败了,李国桥小组转为负责中医药协作组的临床试验;而另一支针灸研究的重要力量—中医研究院针灸研究所则退出了“523任务”。接替他们的就是屠呦呦所在的中医研究院中药研究所。1969年x月,中医研究院中药研究所接受抗疟疾药研究任务,由时为中医研究所助理(实习)研究员的屠呦呦担任“中药研究小组(这个称呼不一定确切,因为有关文章还有如“科技组”、“中医中药专业组”、“抗疟药物组”等多种称呼,姑且在这里取“中药研究小组”这一称呼)”组长,该小组的任务“是从中药中寻找抗疟药”。于是她带领所内几位同事作为小组成员加入“523任务”,由此走上抗疟中药青蒿素的研发道路。先是屠呦呦的“中药研究小组”(以下简称“屠呦呦小组”)成员 余亚纲、顾国明发现了青蒿药物的抗疟作用,并进行了初步提取,后屠呦呦在东晋时葛洪古方的启示下,通过改进提取方法,在低沸点用乙醚提取,经大量反复实验,分离获得青蒿中性提取物样品,显示对鼠疟原虫有100%的抑制率。1972年3月8日,由“523任务”领导小组办公室召集所有参与单位,在南京召开了全国抗疟疾药物研究会,屠呦呦在会上汇报了青蒿乙醚提取物的研究成果,获得会议的肯定和与会者的重视,“举座振奋”。这次会议除青蒿外,确定的进一步重点研究对象、更被寄予厚望的还有常山、鹰爪、仙鹤草等中草药12。但由于“青蒿乙醚提取物的效果最为突出,从而激发了众多科研单位对青蒿的研究热情”13。这次会议对推动青蒿的更深入研究和更多单位的积极参与无疑起到了重要作用。会议之后,屠呦呦小组对乙醚提取的中性部分进行活性成分分离,通过多次试验,小组成员钟裕蓉找到正确的分离方法,成功获取抗疟活性有效成分单体—无色针状晶体,确定了抗疟分子。屠呦呦将其先定名为“青蒿素Ⅱ”, 后定名为“青蒿素”。但临床试验效果不是很理想,有的试验表现出对患者心脏有毒副作用14。期间因获知并借鉴屠呦呦研究成果和乙醚提取方法,山东省寄生虫病研究所与山东省中药研究所合作,从当地的黄花蒿中提取出有效单体,临床试验对疟原虫具有强效的杀灭功能,且没有毒性。命名为“黄花蒿素”。而云南省药物研究所专程赴京到中医研究院中药研究所取经后,该所研究员罗泽渊利用石油醚、乙醚、醋酸乙醚、甲醇4种有机溶剂对大头黄花蒿进行了提取试验,将提取的单体命名为“黄蒿素”,经李国桥临床試验小组开展临床试验,取得出人意料的好效果。这样就出现了三家科研单位提出的3个抗疟晶体,分别是“青蒿素Ⅱ”、“黄花蒿素”、“黄蒿素”。其中中医研究院中药研究所提取“青蒿素Ⅱ”晶体并将其命名为青蒿素的时间最早,山东省寄生虫病研究所借鉴乙醚提取法从当地黄花蒿中提取的有效晶体效果好,云南省药物研究所通过改进提取方法,采用溶剂汽油法,效果出人意料的好,还大幅提高了提取效率,并确定了优质黄花蒿产地,“523任务”后续进行的动物药理毒性试验和临床实验,用的都是黄蒿素。从植物学范畴看,青蒿和黄花蒿同属菊科的两种物质,青蒿素其实存在于黄花蒿中;而在中医药领域,青蒿和黄花蒿被统称为青蒿,所以1974年将3个晶体认定为相同的物质。1973年青蒿素临床实验取得一系列喜人成果后,“523任务”办公室确定了青蒿素为抗疟疾研究的攻关方向:一方面安排开展青蒿素简易制剂研究,以尽快拿出抗疟疾成药,另方面要求加快青蒿素化学结构测定和改造的研究。这样,屠呦呦小组先后和中国科学院上海有机化学研究所、中国科学院生物物理所合作对青蒿素进行化学结构测定。上海有机化学研究所由研究员周维善牵头,同事吴照华和吴毓林参加,对青蒿素晶体样本进行了化学结构测定分析,测定结果是,青蒿素晶体是一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构,分子结构中不含氮,从而突破了60多年来西方学者“抗疟化学结构不含氮(原子)就无效”的观念,开创了一个全新的治疟药物结构,奠定了今后所有青蒿素及其衍生物合成的基础。屠呦呦和她的团队结合青蒿素的研发,明确了青蒿素的科属差异、有效成分所在部位及有效成分部位的最好采收期。结合青蒿素的研发,在研究青蒿素化学结构中,屠呦呦于1973年首创还原衍生物—双氢青蒿素,确证青蒿素结构中羰基的存在,提高并扩大了生物活性(但当时未明确意识到其高效作用)。1977年3月,屠呦呦小组以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的《一种新型的倍半萜内酯—青蒿素》中文论文,发表于当年第3期的《科学通报》上。1977年,中科院上海药物研究所研究员李英研制出青蒿素的第一个衍生物—蒿甲醚,之后近3年时间里,蒿甲醚在国内疟疾流行区反复进行临床试验,效果均很突出,综合药效比青蒿素高出一大截。1978年11月,“523任务”领导小组(办公室)召开青蒿素治疗疟疾科研成果鉴定会,按中药用药习惯,将青蒿活性成分正式定名为“青蒿素”,宣告了青蒿素的诞生。同年,青蒿素获全国科学大会“国家重大科技成果奖”。1979年9月或10月,青蒿素获国家科委国家发明奖二等奖,获奖的单位是:卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理所、上海有机化学研究所、广州中医学院。1981年10月,在北京召开的由世界卫生组织主办的国际青蒿素会议上,屠呦呦以首席发言人的身份做了《青蒿素的化学研究》报告,获得高度评价。1982年,屠呦呦小组以“青蒿素及其衍生抗疟药合作组”的名义发表了英文论文。1990年,周义清科研小组完成了蒿甲醚和本芴醇复方抗疟新药(又称复方蒿甲醚)的研发。该药2002年被载入WHO基本药物目录,成为多个非洲国家治疗疟疾的首选药,获得广泛使用。1992年,屠呦呦研制的“双氢青蒿素”获国家“一类新药证书”,投放国际市场,反映良好,被认为是“国际上治疗各型疟疾的较理想口服治疗药”。屠呦呦后又设计完成双氢青蒿素与咯萘啶组成的复方,经临床治疗恶性疟疾,达到高效。此外还研制了“双氢青蒿素栓剂”,和复方药均获2003年的《新药证书》15。

从上面青蒿素的整个研发过程不难看出,从1972年屠呦呦小组确定青蒿素的抗疟作用,到1977年中科院上海药物研究所研究员李英研制出青蒿素的第一个衍生物—蒿甲醚,再到1990年周义清小组完成了蒿甲醚和本芴醇复方抗疟新药的研制,再到该药2002年被载入who基本药物目录,在非洲等地获得广泛使用,前后历时30年时间,才完成了青蒿素从发现确定到转化为被广泛接受的药品的过程。这确实体现了一个不断接力研发的过程,是那个特定时代部门协作下、科学家群体共同奋斗的成果(其中领导小组办公室的行政协调也起了不容忽视的作用)。这也是屠呦呦获奖后多次表明的观点。

如果我们将这接力过程作具体描画,则可以形成这样一个链条:余亚纲(包括顾国明,首先发现了青蒿的抗疟作用,并作了初步提取)--屠呦呦(确定了青蒿的抗疟作用,改进提取法,用乙醚反复进行试验后,提取的活性提取物大大提高了抑制率,并代表小组在会上公布了实验结果和有关数据)--钟裕蓉(分离出青蒿素晶体,确定了抗疟分子,屠呦呦将其命名为青蒿素,但临床试验效果不是很理想。此前倪慕云也参与了晶体分离,但未成功)--罗泽渊(进一步改进提取方法,采用溶剂汽油法对大头黄花蒿进行了提取,分离的黄蒿素经临床试验,取得出人意料的好效果,也由此确定了青蒿的优质产地。之前,山东省寄生虫病研究所研究人员借鉴乙醚提取法从当地黄花蒿中提取的有效晶体,临床效果亦好)--周维善(包括吴照华和吴毓林,对青蒿素晶体样本进行了化学结构测定分析,发现是一个罕见的含有过氧基团(受中科院上海药物研究所研究员李英的启发)的倍半萜内酯结构,分子结构中不含氮,从而奠定了今后所有青蒿素及其衍生物合成的基础。中国科学院生物物理所研究人员对青蒿素化学结构测定亦有贡献)--屠呦呦(屠呦呦小组先后以“青蒿素结构研究协作组”、 “青蒿素及其衍生抗疟药合作组”名义发表中英文论文;并结合青蒿素的研发,明确了青蒿素的科属差异、有效成分所在部位及有效成分部位的最好采收期;在1981年10月北京召开的由世界卫生组织主办的国际青蒿素会议上,屠呦呦以首席发言人的身份做了《青蒿素的化学研究》报告,获得高度评价)--李英(研制出青蒿素的第一个衍生物—蒿甲醚,在国内疟疾流行区反复进行临床试验,效果均很突出,综合药效比青蒿素高出一大截)--周义清(带领科研小组完成了蒿甲醚和本芴醇复方抗疟新药的研发,该药2002年被载入who基本药物目录,在非洲国家治疗疟疾获得广泛使用)。李国桥带领小组做出了临床试验的贡献。

业界对青蒿素是部门协作、中国医药科学家群体接力研发的成果已基本形成共识,但对屠呦呦的贡献却一直存在争议。

争议的焦点之一,屠呦呦在其科研团队中所做的贡献是否使她称得上是青蒿素的发现者?

屠呦呦科研团队即屠呦呦小组。屠呦呦小组成员的构成为:屠呦呦、余亚纲、顾国明、钟裕蓉、崔淑莲、倪慕云(有关文章的说法不一,应有调出又调入的问题)。其中屠呦呦是组长,她本人既是研究人员,又负有领导和带头责任。从小组的具体科研工作看:

“屠呦呦研究小组的余亚纲梳理过可能的抗疟中药,开列了有808个中药的单子,其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物有60%~80%的抑制率,但不稳定。屠呦呦给自己研究小组提供的清单含多个中药,包括矿物药:黄丹、雄黄、硫黄、皂矾、朱砂等;动物药:鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲、凤凰衣等;植物药:地骨皮、甘遂、黄花、菱花、鸦胆子、青蒿、马鞭草等。1971年初,余亚纲从抗疟科研小组调出去研究支气管炎。屠呦呦研究小组后来也观察到青蒿的效果,但水煎剂无效、95%乙醇提取物药效仅30%~40%”16。“屠呦呦最初以黄丹等矿物药及其配伍为中药关注重点。余亚纲的关注重点是胡椒,对胡椒的实验失败后(1970年),他开始参考1965年上海中医文献研究馆编写的《疟疾专辑》筛选药物,共筛选出808个方剂,分析后列出乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等重点药物。他和顾国明将选中的药物做成制剂,进行鼠疟模型实验,发现青蒿对鼠疟原虫曾出现过60%——80%的抑制率,但效果不太稳定。余亚纲一度把注意力集中在对鼠疟原虫抑制率曾高达90%的雄黄上,后因雄黄加热到一定温度后会氧化产生剧毒成分而放弃,又将注意力集中在抑制率第二的青蒿上,并将其结果告知组长屠呦呦”17。屠呦呦“专门整理出了一本《抗疟单验方集》,包含640多种草药,其中就有后来提炼出青蒿素的青蒿。不过,在第一轮的药物筛选和实验中,青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%,并没有成为屠呦呦重点关注的对象。那时,她的注意力都集中在了胡椒上”18。

这三段引文证实,虽然屠呦呦开始也将青蒿作为一种抗疟中药整理了出来,但并未真正关注它。余亚纲开始也并未关注青蒿,他和屠呦呦一样关注的是胡椒。只是在胡椒的实验失败后,他才将目光转向青蒿等重点药物。应该说也受军事医学科学院提取工作的启示。他和顾国明通过实验,发现青蒿对鼠疟原虫60%--80%不稳定的抑制率,一度又把注意力移到雄黄上,后才从雄黄回归到青蒿上来。并将其试验结果告知屠呦呦。之后余亚纲被调离小组(时间在1970年;调离的是否还有顾国明?)。余亚纲的调离当然是偶然因素。但在余调离后,屠呦呦的注意力也因胡椒的实验失败转移到青蒿上。她的聪明之处是受东晋葛洪《肘后备急方》中将“青蒿一握,以水一升渍,绞其汁,尽服之”的启发,悟及青蒿的有效成分可能忌高温或酶解,改进了提取方法,由乙醇高温提取改作乙醚低沸点提取,经反复实验,于1971年10月4日分离获得编号191的青蒿中性提取物样品,显示对鼠疟原虫具有100%的抑制率(据屠呦呦对采访者黎润红口述,1972年8~9月在海南等地临床治疗30例间日疟和恶性疟患者获满意效果。但此说缺乏其他重要研究文章的支持)。因成天泡在有毒的乙醚充斥的实验室里,屠呦呦得了中毒性肝炎,钟裕蓉的气管上长了一个肿瘤,动手术割除肿瘤时连同部分气管与三分之二的肺叶都被切除,另一位研究人员崔淑莲因毒性伤害严重早早离开人世19。屠呦呦在1972年3月8日召开的全国抗疟疾药物研究会上,不失时机地将研究成果公之于参与“523任务”的各单位。其后在分离有效成分晶体中,倪慕云和钟裕蓉经过多次失败,钟裕蓉另辟蹊径,利用硅胶进行分离,才成功获得了抗疟有效单体——晶体,在其他研究单位的协作下确定了抗疟分子。屠呦呦命名为“青蒿素Ⅱ”(后称青蒿素)。正是在这一系列工作和成果的意义上,才能说是屠呦呦发现并确定了青蒿素,把它带给了“523任务”领导小组。而不是余亚纲。余亚纲只是开了个并不确定的头。分离晶体虽然是钟裕蓉完成的,但也有倪慕云在前参与的基础(尽管是失败的基础)。屠呦呦对晶体作了命名。另外,屠呦呦在小组中还起着领导和带头作用。尽管是科研工作,尽管屠呦呦和其他小组成员原来是同事关系,这种领导作用也不能否认。而且屠呦呦也起到了带头作用,如带头进行临床服药试验。

争议的焦点之二,屠呦呦及其团队在接力研发链条中究竟应居于什么位置?

屠呦呦及其团队的首要贡献是发现并确定了青蒿的显性抗疟作用,用正确的方法(乙醚低沸点提取法)完成了中性活性物提取,显示对鼠疟原虫有100%的抑制率。并将成果及有关数据在会议上公之于参加“523任务”的其他单位,受到会议主持者和与会单位的重视,为后来的协作推进青蒿素研发开通了道路,迈出了具有突破意义的关键性一步。但在接下来的工作中作用就不是那么显著了。虽然她的团队最先分离出中性有效成分晶体,确定了分子结构(在其他单位的协作下),命名为青蒿素。但临床使用效果不很理想。当时的临床试验(有关文章虽没有明确,但这次临床试验应是李国桥主持的)记录:“1973年9~10月,北京中药所(即中医研究院中药研究所—引者注)用提取出的青蒿素在海南昌江对外地人口间日疟及恶性疟共8例进行了临床观察,其中外来人口间日疟3例。胶囊总剂量3-3.5g,平均退热时间30小时,复查3周,2例治愈,1例有效(13天原虫再现)。外来人口恶性疟5例,1例有效(原虫7万以上/mm3,片剂用药量4.5g,37小时退热,65小时原虫转阴,第6天后原虫再现);2例因心脏出现期前收缩而停药(其中1例首次发病,原虫3万以上/mm3,服药3g后32小时退热,停药1天后原虫再现,体温升高),2例无效”20。

据此試验记录,用青蒿素制作的胶囊剂对3例间日疟治疗的效果不错;但对5例恶性疟疾治疗效果总体看不好,实际只有1例有效。按李国桥的说法,出现这种情况可能和提取对象即青蒿有关。屠呦呦团队是从北京产的青蒿(黄花蒿)中提取的青蒿素,而青蒿中所含的青蒿素由南向北逐渐减少,结合山东、云南等科研单位提取的情况及后来药典确定含青蒿素植物的变化看,这种说法有一定道理21。但屠呦呦又对记者口述,“后来我院医疗队用我们提取的青蒿素继续在全国做了380多例,全部有效”。黎润红的文章认为:这应“指的是从1975年成都会议之后,全国进行大协作对青蒿素及其各种制剂进行临床验证时,中医研究院医疗队所做的总病例数”22。

但在同年(1973年)稍后,或“几乎就在同时,山东省寄生虫病研究所借鉴屠呦呦的研究成果和实验方法,用乙醚从当地的黄花蒿中提取出有效单体(晶体—引者注)。这种物质的临床试验没有毒性,且对疟原虫具有强效的杀灭功能,被命名为‘黄花蒿素’。云南省药物研究所则在会后专程赴京,到中药研究所取经。回到云南后,该所研究员罗泽渊利用石油醚、乙醚、醋酸乙醚、甲醇4种有机溶剂进行了提取实验。她的提取对象是黄花蒿大头变型,简称‘大头黄花蒿’。云南省药物研究所把他们获得的有效单体命名为‘黄蒿素’。就在这种晶体被提取出来时,负责‘523任务’临床试验的李国桥小组恰好在云南疫区开展调查研究。原本调查任务已经收尾,准备撤离。但一听说有了‘黄蒿素’,李国桥当即决定,不走了,马上开展临床试验。‘黄蒿素’的临床试验结果出人意料地好,药效几乎‘立竿见影’:恶性疟疾病人服药6小时后,疟原虫开始减少,16小时后,90%疟原虫被杀灭,20小时杀灭率在95%以上”23。

可见,山东省寄生虫病研究所运用同样的乙醚提取法,从黄花蒿中提取的有效单体(晶体)治疟效果明显好于屠呦呦团队提取的晶体,而云南省药物研究所罗泽渊在改进了提取方法后,从大头黄花蒿中提取的单体疗效更是出奇的好。

而在上海有机化学研究所周维善小组测定了青蒿素化学结构是含有过氧基团(受中科院上海药物研究所李英参加‘523任务’中医中药研讨会带回的一位专家的观点的启发—本文作者注)的倍半萜内酯结构后,“当年传递了青蒿素化学结构过氧基团‘接力棒’的李英,在1977年成功研制出了青蒿素的第一个衍生物——蒿甲醚。1978年至1980年的近3年时间里,蒿甲醚在国内疟疾流行区进行临床试验,共治疗疟疾病人1088例,其中致命的恶性疟疾829例,治愈率达100%”。“蒿甲醚的接力棒后来又传到了解放军军事医学科学院研究院周义清领衔的课题小组。1990年,周义清科研小组完成了蒿甲醚和本芴醇复方抗疟新药的研发。1990年3月9日,中国中信技术公司与军事医学科学院、昆明制药等机构组成的科工贸合作体作为复方蒿甲醚片剂(蒿甲醚-本芴醇复方)项目的商务代表,在国家5部委支持下,与瑞士诺华公司进行合作开发判。……1990年申报中国专利,1991年申报国际专利。1994年,诺华公司与中方正式签订了为期20年的《专利许可协议》。蒿甲醚-本芴醇复方(又叫复方蒿甲醚—引者注)产品冠上瑞士诺华的商品名后,2002年已被载入WHO基本药物目录。被多个非洲国家首选为一线疟疾治疗药,被WHO、无国界医生组织(MSF)、全球基金(GFATM)推荐为援助用药。它是迄今为止,中国药品通过与国际上知名度高的制药企业合作,使之以国际水平的研究成果走向世界的一个先例”24。

这说明李英研制的蒿甲醚对治疗恶性疟疾有很高的实用疗效。在此基础上由周义清小组制成的复方蒿甲醚才是最早走向国际市场并被非洲国家首选的疟疾治疗药。但李英研制的蒿甲醚和罗泽渊的黄蒿素有没有渊源接续关系呢?而屠呦呦研制的“双氢青蒿素”1992年获国家“一类新药证书”,后来(应在复方蒿甲醚之后)逐渐投放国际市场;双氢青蒿素与咯萘啶组成的复方,2003年获《新药证书》。因此,从实际应用看,李英的蒿甲醚及周义清的复方蒿甲醚要远远高于屠呦呦的青蒿素。所谓几百万人受益,应当说李英等做出了最现实的重要贡献。1996年由求是科学基金会颁发的“杰出科技成就集体奖”,排在第一位的就是蒿甲醚的发明者李英25,也间接说明这一点。但如果没有屠呦呦及其团队的开创性贡献,就不会有后来对青蒿素的接力研发(包括国际上的衍生药物),李英的蒿甲醚及周义清的复方蒿甲醚也就不可能出现(起码不可能在那时出现),实际应用当然也就谈不上了。而且屠呦呦还结合青蒿素的研发,明确了青蒿素的科属差异、有效成分所在部位及最好采收期,屠呦呦团队先后发表了中英文论文,屠呦呦在世界卫生组织主办的国际青蒿素会议上以首席发言人的身份做的《青蒿素的化学研究》报告获高度评价。所有这些都奠定了屠呦呦及其团队在青蒿素研发链条中的首要地位。

屠呦呦在一定意义上可以和历史上的威廉.莫顿、亚历山大. 弗莱明等人相比26。美国人莫顿是在19世纪将麻醉方法引入外科手术的关键人物。他是牙医,接受了一个叫杰克逊的人的建议,先用乙醚在个别病人身上进行了麻醉拔牙试验,效果很好。后又当着众多医生和医学院学生的面用乙醚给牙痛患者进行麻醉手术的公开试验,试验大获成功,被多家报纸报道,直接推动了随后几年乙醚麻醉在外科手术中的应用。但在发明优先权的问题上却遭到了杰克逊和其他一些人的反对,理由是杰克逊首先提出的建议。但历史把发明优先权给了莫顿,因为由于莫顿而不是杰克逊冒着荣誉风险做的公开试验,乙醚麻醉才为世人所知。苏格兰人弗莱明于1928在实验室里发现了一种可以抑制有害细菌生长的霉菌,他把这种霉菌命名为盘尼西林(即青霉素)。并于次年公布了结果,指出青霉素可能会成为一种重要药物。但真正作青霉素提纯技术并成功用于临床试验的是10多年后的另外两位英国人,名叫弗洛里、钱恩。青霉素由此挽救了世界上千百万人的生命。弗莱明因此于1945年获得诺贝尔奖,弗洛里、钱恩和他分享了该奖。屠呦呦兼有或部分兼有莫顿、弗莱明和弗洛里、钱恩的贡献,所以她理应排在青蒿素接力链条的首位。

争议的焦点之三,屠呦呦是否应和其他人分享诺贝尔奖?

联系以上的贡献分析和历史参照,以笔者愚见,屠呦呦作为不可动摇的首席贡献人,和国内其他人分享诺奖(包括拉斯克奖)可能更为合理。比如李英,或者再加上罗泽渊或周义清。诺奖等世界性的奖项颁发也不是绝对公平和神圣的,也可以提出批评和建议。而且真相比诺奖更重要!诺奖也有改进的余地。但这就是后话了。


注释:

1、引自《关于屠呦呦和青蒿素的四点疑问》,澎湃新闻网,2015年10月

2、见《科学奖励中的个人与集体—以青蒿素获奖引发争论事件为例》,<<科学学研究>>2015vo1.33(6)

3、引自同1

4、见《发现青蒿素的发现者》,记者黄永明,2015年10月15日《南方周末》

5、见同上文

6、见同上文

7、见《屠呦呦曾以身试药致肝中毒  每天回家一身酒精味》2015-10-7,来源:北京青年报,记者和苗  付一鸣

8、见同4

9、见同上

10、引自《中药的科学研究丰碑》饶毅、黎润红、张大庆,2009年9月16日《中国中医药报》

11、见同8

12、参见同10

13、引自腾讯评论:《揭秘发现青蒿素的神秘“523任务”》, 最新文章《北京日报》2015-10-06

14、参见腾讯新闻事实派:《专访中国诺奖得主屠呦呦》,时政新闻《知识分子》,黎润红2015-10-06;参见同13

15、以上背景和过程叙述参见2、10、13、14、《百度.屠呦呦词条》

16、引自同10

17、引自同2

18、引自同13

19、见《川大校友忆钟裕蓉:第一个成功取得青蒿素晶体的人》,董仁威2015-10-10来源:四川在线-川报观察

20、引自同14

21、参见同13、《专访中国诺奖得主屠呦呦》注释【4】

22、引自同14

23、引自同13

24、引自同上

25、见同2

26、参见《影响人类历史进程的100名人排行榜》,(美)麦克.哈特著,海南出版社1999年7月第一版


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