曹聪:DNA结构中的第三个男性

选择字号:   本文共阅读 1076 次 更新时间:2011-12-17 21:28

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曹聪  

一九六二年的诺贝尔生理学或医学奖授予了英国的弗朗西斯·克里克(Francis Crick)、美国的詹姆斯·沃森(James Watson)和具有英国和新西兰双重国籍的莫里斯·威尔金斯(Maurice Wilkins),“以奖励他们在核酸分子结构方面的发现及其在生物体的信息传递中的意义”。虽然授奖词没有直接提到这三位科学家在一九五三年证明了脱氧核糖核酸(也就是DNA)的双螺旋结构,但科学界公认,这一诺贝尔奖是颁发给这一发现的。

虽然威尔金斯在三人中最资深(在发现DNA双螺旋结构时,沃森获得博士学位不久,而克里克还是博士生),但多年来人们把这一发现归功于沃森和克里克,这多少是沃森一九六八年出版的《双螺旋:发现DNA结构的个人经历》(三联书店二○○一年翻译出版)一书。克里克和威尔金斯当时就认为,这本从当事人的角度回忆DNA双螺旋结构发现的书会误导读者,建议哈佛大学出版社撤销了出版合同,最后,这本书由一家商业出版社出版并很快成为畅销书。《双螺旋》把科学家之间激烈竞争的事实赤裸裸地展现在读者面前。最令人不舒服的,可能是书中对威尔金斯的合作者罗莎琳德·富兰克林(Rosalind Franklin)的描写。在沃森的笔下,出身于博学的银行家家庭、家境优越的富兰克林不以大家闺秀自居,秉性、相貌坚毅,从来不涂口红,虽然年过三十,却依然是一身英国女青年学者的打扮。书中对她与威尔金斯合作非常不愉快的描写,给威尔金斯带来了负面的影响。

一九五八年,三十七岁的富兰克林患癌症不幸英年早逝,而克里克、沃森和威尔金斯在四年后获得了诺贝尔奖。后来,多种关于富兰克林的传记都指责威尔金斯未经富兰克林同意就把B-DNA的X光衍射照片给沃森看,直接启发了沃森和克里克,从而使他们首先提出了DNA双螺旋结构。所以,威尔金斯成了男性科学家不公平对待其女同事的“典型”,并由此引申出诺贝尔科学奖的公正性问题。所幸的是,当事人威尔金斯在二○○三年出版了《双螺旋结构的第三个男性》,讲述了众所周知的DNA双螺旋结构发现史上鲜为人知的故事,并澄清了五十多年前他与富兰克林相处的经历。

第二次世界大战期间,威尔金斯在伯明翰大学获得博士学位后,参加了英国的原子弹研究,并在一九四四年前往美国加州大学伯克利分校继续这一研究。战后,威尔金斯返回英国,原因之一是读博士时的导师兰德尔就任圣安德鲁斯大学物理系系主任,有意探索物理学和生物学之间的联系,给他安排了一个职位。但更重要的是,恰在此时,威尔金斯读到了欧文·薛定锷(Erwin Schr歞inger)的著作《生命是什么?》。半个多世纪后,威尔金斯回忆说,薛定锷用物理学的语言描述生命现象,在自己面前展现了“生物物理学”的美妙前景。

当时,大多数科学家认为,染色体中的DNA与基因有着某种联系,但不是遗传物质本身。化学家已经测出了DNA的组成,于是,研究其三维结构的重任落到了物理学家的身上。这时,威尔金斯觉得圣安德鲁斯大学地处偏僻,研究环境也不理想,英国医学研究委员会不大会把很大的研究基金给圣安德鲁斯大学,要研究,必须在剑桥这样的地方,最好是在伦敦。于是,威尔金斯离开圣安德鲁斯,来到伦敦。但现实是,在等级森严的英国,研究基金一般只给有名望的科学家,青年科学家想独立门户相当困难。

兰德尔此时又向威尔金斯伸出了援手。原来,伦敦大学英王学院(King’s College)聘请兰德尔当物理系系主任,而兰德尔想在那里建立生物物理学研究。兰德尔的名声为他赢得了充裕的研究基金,英国医学研究委员会聘请他担任生物物理研究组主任,让生物学家和物理学家一起工作。威尔金斯觉得,兰德尔颇具远见卓识,他不但关注自己的研究,很多时候甚至牺牲自己的兴趣来推动科学研究事业,为学院聘请一流的教授,推动组建生物科学学院,从而使学院的生物科学研究在英国名列前茅,而他自己的实验室则在新兴的分子生物学领域主导世界。

在英王学院,威尔金斯先是继续他的超声波与基因变异关系的研究,后来转攻DNA在生物细胞中运动和生长的情况。他自制了简单的在可见光、紫外线和红外线下都能工作的反射显微镜,研究基因是如何自行复制并控制细胞生长的,为基因就是DNA的发现提供了证据。后来,威尔金斯被晋升为生物物理研究组的主任助理。

在一次学术会议上,威尔金斯幸运地得到了瑞士生物化学家鲁道夫·席格纳(Rudolph Signer)无偿提供的纯DNA样品,这种从小牛胸腺中提纯的样品与众不同,它干燥时呈细小的针簇状,而一旦遇潮,就变成黏黏糊糊的一团。威尔金斯把受潮的DNA涂在薄片上,再放到显微镜下观察偏振紫外线的吸收情况。不过,这种DNA似乎不太容易保持片状,而往往形成像蜘蛛网中那又长又细的纤维。拿到显微镜下仔细观察,它们又是异乎寻常地均匀和透明。于是,威尔金斯产生了一种直觉,纤维中分子的排列一定十分有规律,而且是结晶,可以用X光衍射来研究。要是这种直觉正确的话,X光衍射的图像会相当清晰,提供的有关DNA分子结构的信息也比显微镜多得多。

虽然威尔金斯对X光衍射分析知之甚少,但事实证明他的直觉是正确的。当时,实验室仅有的一架普通的X光衍射照相机,只能用来研究比DNA纤维大得多的单晶。于是,威尔金斯和兰德尔的学生雷蒙·勾斯林(Raymond Gosling)动手改造照相机,从而获得了更清晰、更详细的DNA衍射照片,第一次显示出DNA确实是结晶状的。一九五一年,威尔金斯在意大利的一次学术会议上展示了这张照片,得到了X光衍射专家的肯定。沃森就是在这次会议上与威尔金斯相识,并受到这张X光照片的启发。

接着,勾斯林和物理学家阿雷克·史脱克斯(Alec Stokes)一起测量了DNA照片上所有的点的位置,推算出DNA分子是以单斜晶存在的。史脱克斯注意到,在沿纤维方向或靠近纤维方向上不产生衍射,由此认为DNA可能呈螺旋状。对此,威尔金斯很感兴趣。这时,威尔金斯感到需要更新设备和增添人手。一九五○年夏天,兰德尔聘请了罗莎琳德·富兰克林,一个研究蛋白质溶液的X光衍射专家。而这正是威尔金斯想要讲述的DNA双螺旋结构的发现史中尚未为人所知的一面,展现了作者与富兰克林相处的日子——一段富兰克林的传记作者认为传主受到不公正待遇的日子。

富兰克林曾在法国巴黎研究煤的结构,虽然她没有结晶材料方面的经验,但精通X光衍射技术。她本来准备研究蛋白质溶液,但威尔金斯向兰德尔建议让富兰克林改行研究DNA。兰德尔接受了威尔金斯的建议,富兰克林也同意改行。

富兰克林来实验室时,威尔金斯正好在休假。他一回到英王学院,便来到实验室,这时富兰克林正背对着他坐在办公桌前。当富兰克林回头时,给威尔金斯的第一印象是她相当端庄,有一双沉稳、耐看的黑眼睛。他们讨论了一些问题,富兰克林也清楚她的任务。总之,威尔金斯得到的最初印象是富兰克林有点矜持,但会成为一个好同事。有意思的是,富兰克林在墙上放了一面很小的镜子,这样她坐在办公桌前时正对着镜子。但镜子太小,她不可能看清谁在她背后,所以,威尔金斯觉得她大概很在意自己的仪容。

富兰克林告诉威尔金斯,她要先完成煤研究的论文。这对从一个实验室转到另一个实验室的科学家来说是再平常不过的,再说写论文也不会占据她很多时间。但事实上,直到第二年也就是一九五一年的复活节,富兰克林才开始投入DNA的工作。

而这时,威尔金斯和同事们分别获得了人、鲱鱼、小牛和墨鱼精子等的DNA的X光衍射照片,结果是它们大同小异。这一发现在生物学上的意义相当显著,说明DNA的结构可能要比蛋白质简单得多。另外,所有照片的中央都有一个相当清晰的“X”字样,史脱克斯认为,这是螺旋形的显著标志。

一九五一年七月,威尔金斯在剑桥大学报告实验室的研究结果。但是,就在他离开教学大楼时,吃惊地看见富兰克林向他走来,言辞坚决地要他停止X光衍射的工作,她以“回到你的显微镜去!”结束。威尔金斯感到震惊和迷惑:她为什么要我停止?她有什么理由告诉我怎么做?她难道没有意识到最新进展对彼此的研究都有贡献?

究其原因,虽然是威尔金斯建议富兰克林改行研究DNA,但兰德尔在给富兰克林的信中对此只字不提。所以,富兰克林觉得,是兰德尔让她改行。而富兰克林刚来实验室的第一次DNA研究会议,威尔金斯没有参加,会上定下了把威尔金斯排斥在X光研究之外的基调。现在,看到威尔金斯也在用X光衍射研究DNA,富兰克林自然要不高兴,这就是他们之间产生隔阂的起因。

那年夏天,威尔金斯在意大利和美国参加学术会议期间,收到了兰德尔的两封信,说他自己将直接负责墨鱼精子DNA的X光研究,要威尔金斯集中精力改造光学显微镜。在威尔金斯看来,兰德尔之所以写这两封信,是因为他把X光研究墨鱼精子的DNA看成自己的“领地”,不希望别人涉足。他聘请富兰克林也是为了让威尔金斯离开而他自己能参与。于是,就有了富兰克林与威尔金斯在剑桥大学教学楼前发生的冲突。

威尔金斯美国之行的一个“非常重要”的收获,是在纽约哥伦比亚大学见到了生物化学家欧文·查加夫(Erwin Chargaff)。查加夫曾分析DNA的碱基,发现鸟嘌呤与胞嘧啶数目相同,腺嘌呤和胸腺嘧啶数目相同。

威尔金斯在给兰德尔的回信中,介绍了他与查加夫会面的情况。他在九月回到伦敦后,也向富兰克林介绍了他的见闻。但是,富兰克林打断了威尔金斯,说在他离开期间自己取得了新的结果。威尔金斯想继续介绍查加夫的理论,又一次被富兰克林打断,富兰克林反而冷静又不乏幽默地指责威尔金斯不想听她的介绍。

原来,富兰克林发现,当DNA的湿度达到92%时,会形成另一种X光衍射图像B-DNA,它比威尔金斯等获得过的图像清晰得多(他们的结晶A-DNA的湿度为75%)。富兰克林指出,显然,DNA分子有两种不同的结构,当湿度从75%变为92%时结构从A变到B。威尔金斯虽然觉得这是一个重要的发现,但富兰克林对同事不以为然的态度,加上75%的DNA结晶图像是英王学院X光研究DNA的起点,使得他欲赞扬富兰克林而不能。

问题是,实验室的X光研究如何在和谐与合作的气氛中展开。避免更大矛盾的方法,就是威尔金斯和富兰克林彼此研究对方的DNA构形。

一九五一年夏天,美国大化学家莱纳斯·鲍林(Linus Pauling)发表了蛋白质α螺旋的论文,根据化学键的量子力学理论和最新的键长、键角的精确数据,搭出了多种蛋白质分子结构的原子排列,包括蛋白质最重要和基本的α螺旋结构。鲍林的发现,为搞清楚原子间结合的细节、构建可能的分子结构的三维模型提供了新方法。

但是鲍林的论文似乎没有解决根据结构来推算X光衍射图像的问题。于是,威尔金斯找史脱克斯讨论这一点,史脱克斯在第二天就得出了贝塞尔方程式,肯定了他一年前的“DNA是螺旋形”的想法。而最令人兴奋的是史脱克斯算出的衍射密度点与富兰克林的B-DNA衍射图像相吻合。于是,威尔金斯和史脱克斯兴冲冲地去和富兰克林分享这一结果。但富兰克林还没有听完两人的解释就生气地说:“你们居然敢解释我的结果!”她那强烈的态度,拒人于千里之外。

一九五一年十月,英王学院举办了一次学术讨论会。威尔金斯重复了七月在剑桥大学所讲的内容,史脱克斯用贝塞尔方程式描述了DNA螺旋的衍射结构,但他没有将这一工作与富兰克林的B-DNA联系起来,而富兰克林则报告了DNA各种可能的结构,惟独没有提及螺旋结构,显然,她不想给人以她认同威尔金斯和史脱克斯的螺旋结构的错觉。

十二月的一天,富兰克林出乎意料地来到威尔金斯的办公室,说她仔细观察了B-DNA,发现在DNA分子中有两处高密度区。他们都没有认识到其实这表明DNA有两个螺旋链。在富兰克林去世后多年才发现的笔记本上,富兰克林清楚地记录着,就在沃森和克里克搭出DNA双螺旋模型之前,她也开始思考DNA有两股螺旋。只是她没有想到威尔金斯正在思考的碱基配对问题。那时,富兰克林离双螺旋仅“两步之遥”。

就在英王学院的讨论会后两个星期,克里克打电话给威尔金斯,说他和沃森正在搭DNA模型,问威尔金斯是否来剑桥看看。于是,威尔金斯和富兰克林、勾斯林等一行人坐火车前往剑桥。不过,整个模型却令人失望。但威尔金斯强烈地感觉到,这仅仅是竞争的开始。威尔金斯在《自传》中承认,他当时并没有想到合作。

威尔金斯回伦敦后,给克里克写了一封信,不但对沃森和克里克的模型泼冷水,而且希望剑桥方面停止DNA的研究。后来,两个实验室的主任——兰德尔和劳伦斯·布拉格(Lawrence Bragg)——决定沃森和克里克应该停止,并签署了一份备忘录。于是,沃森和克里克给了英王学院一套他们设计的模型架,并提供了有关原子间距离和化学键间键角等用来搭DNA模型的信息。但威尔金斯他们并没有很好地利用这套模型,因为富兰克林强调,只有用X光技术发现了结构才能搭模型,另外,她认为,B-DNA可能是螺旋状的而A-DNA不是。而英王学院对DNA结构的认识在很大程度上取决于在X光衍射方面富有经验的富兰克林的见解。

进入一九五二年,威尔金斯使用新的高分辨照相机观察精子,得到了更清晰的图像。但其结晶性并不像以前的DNA图像那样明显,威尔金斯吃不准所用的结晶是否正确。一天,威尔金斯偶然遇到了布拉格并给他看了图像,布拉格完全肯定图像提供了DNA螺旋结构的有力证据。于是,威尔金斯写信给克里克,还附上一张图像的草图,标出由点和阴影形成的一个“X”字形。

一九五二年七月,富兰克林正式宣判DNA螺旋结构的死刑。她给威尔金斯和史脱克斯看了所收集到的A-DNA的密度数据,指出如果结构是螺旋形的,反射在图像两边的密度应该相同。但是,富兰克林仔细测量得出的结果显示出轴的两边密度不同。于是,她得出结论,DNA是倾侧的。这一发现令人非常失望,因为如果DNA不是螺旋状或其他简单的形状,其结构将很难确定。后来,威尔金斯在给英国医学研究委员会的报告中指出,最新的研究似乎不支持DNA是螺旋形的结论。

其实,就在富兰克林宣判螺旋状DNA死刑时,她的抽屉里放着一张尚未示人的X光衍射照片,这张后来名噪一时的一九五二年拍摄到的照片,非常清楚地给出了DNA很可能是螺旋结构的重要证明。一九五三年一月的一天,勾斯林把这张由他和富兰克林拍摄的B-DNA照片交给威尔金斯,说他可以保存和使用。这时,富兰克林正准备离开实验室。那张照片比她在一九五一年拍摄的照片更清晰、反差更强烈,螺旋的X形状更明确。

令人不解的是,为什么富兰克林已经发现了这一证据,却仍然坚称DNA不是螺旋状的?如果她当时就给威尔金斯等人看这张照片,他们几乎肯定会对她的观点提出质疑。

几天后,沃森来访,威尔金斯给他看了这张照片,并说起了自己的困惑。他还觉得必须告诉沃森关于DNA中碱基配对的想法。但当时沃森急于离开,两人没有时间详谈,威尔金斯仅提了一句:“我想查加夫的比例是DNA结构的关键。”沃森说,“我也这么想。”

富兰克林已经放弃了DNA螺旋结构,并把照片交给了威尔金斯,所以并不存在威尔金斯未经富兰克林同意就向沃森展示那张照片的问题。威尔金斯在《自传》澄清了这个事实。而富兰克林半途而废,也许可以用克里克的话来解释:“她缺乏直觉。也许她不相信直觉。”她往往认为,结论应该“用事实说话”。

一个月后,克里克来伦敦告诉威尔金斯他和沃森关于配对的想法。但在午餐时,他们光顾着谈论富兰克林,忘记了讨论配对。几个星期后,威尔金斯也想出个所以然。B-DNA似乎很明显是螺旋状的,而富兰克林的A-DNA不是。为了解释这个矛盾,威尔金斯设想,DNA可能是倾侧的螺旋状,磷酸盐有规律地排在外面,碱基倾侧地藏在里面——大的腺嘌呤和鸟嘌呤在一边,小的胸腺嘧啶和胞嘧啶在另一边。这些碱基由氢键联起来以满足查加夫的一一相对的比例。这一想法后来被证实,但当时威尔金斯错误地认为DNA可能会有三股或更多的螺旋。

不久,威尔金斯前往剑桥,交谈中,克里克和沃森问威尔金斯,如果他们重新搭模型他是否在意?威尔金斯并没有把科学研究看成是一场竞赛,尤其不喜欢伦敦和剑桥竞赛的想法。不过,沃森和克里克并没有提到如何协调彼此的研究。也许伦敦和剑桥的备忘录签署已一年,英王学院已获得了机会,威尔金斯给医学研究委员会的报告说明已放弃了螺旋结构。现在该轮到剑桥了。但威尔金斯却感到很失望,因为富兰克林将离开。虽然威尔金斯并不认为自己将成为发现DNA结构的大功臣,他也不乐意让沃森和克里克捷足先登。但毕竟DNA不是私有财产,他别无选择。其实,就像沃森在《双螺旋》中所说,不论威尔金斯同意与否,他们都会开始重搭模型。在这一点上,他们是开诚布公的。

回到伦敦后,威尔金斯开始重新组建他的DNA研究小组。但就在他给克里克写信报告这一切、并胸有成竹地说取得进展为时不远时,剑桥方面已经完成了他们的模型。

卡文迪什实验室的约翰·肯德鲁(John Kendrew)给威尔金斯打来电话,邀请他前往参观克里克和沃森的新模型(肯德鲁因蛋白质结构的研究而获得一九六二年诺贝尔化学奖)。从这个高高立起的模型,威尔金斯认出了一些来自自己实验室的特征,磷酸盐在外面,碱基在中间,通过氢键相联。但这个模型的不同之处在于只有两股螺旋。就在威尔金斯集中于模型时,克里克在一旁不停地说话,用二重轴之类的话题来分散他的注意力。他终于认识到,克里克只字不提碱基配对。而这个结构的令人震撼之处就在于两种碱基对具有相同的空间结构和形状。是威尔金斯最先注意到两个查加夫碱基对——嘌呤和嘧啶——大小差不多,但他没有深入进行仔细的和实实在在的研究。而这为克里克和沃森指明了基因复制的机理:把碱基对分开,然后每个碱基与另一个碱基配对——鸟嘌呤配胞嘧啶、腺嘌呤配胸腺嘧啶,DNA分子就能自行复制。

看完模型后,克里克和沃森邀请他成为描述DNA双螺旋结构论文的共同作者,这着实令威尔金斯感到惊讶。他并没有感谢沃森和克里克的大度,相反产生了对这个结构的一种拥有感,因为他有这方面的经验,模型不少地方依赖于英王学院的工作。但他冷静下来后说,他没有参加模型的构建,所以不能当作者。

结果剑桥和英王两家分别撰写论文共同在《自然》杂志发表。克里克和沃森写了一篇短文,英王学院也在一两个星期内总结出他们的X光工作。就在威尔金斯的论文快写完时,勾斯林给了威尔金斯一篇富兰克林和他的论文,希望能与威尔金斯等人的论文同时发表。当时威尔金斯认为,富兰克林在离开实验室前就已经放弃了对DNA螺旋结构的探索,并给了威尔金斯那张照片,后来也可能并没有继续这方面的研究。但最后,《自然》杂志还是发表了她那张一九五二年的照片——那张沃森承认给他启发的照片。富兰克林去世后人们从她的笔记本发现,她在快离开英王学院时又开始对DNA螺旋结构重新考虑,而这独立于剑桥大学的工作。

事实是,英王学院的小组是完全有能力捷足先登的。史脱克斯是理论家,富兰克林和威尔金斯是实验专家,而杰佛利·布朗(Geoffrey Brown)对DNA在生物学方面的重要性有充分的认识。如果富兰克林在一九五二年五月取得这张照片时就与同事分享,DNA研究的进展将会更快。威尔金斯到一九五三年初时还不知道这张照片的存在,也不知道富兰克林后来又重拾起当年的工作。富兰克林的笔记没有提及碱基配对,而威尔金斯认为这很重要。如果威尔金斯和富兰克林早一点探讨这个问题,几乎没有什么可以阻碍他们发现双螺旋。

威尔金斯后悔没有花更多的时间与富兰克林讨论她的发现及其对理解DNA本质的重要性。而富兰克林的优越感也使威尔金斯暂时丧失了自信心。结果,那种和谐的科学共同体的氛围不见了,英王学院也丧失了取得科学发现优先权的机会。

在威尔金斯看来,自己获得的诺贝尔奖,其实是对英王学院从二十世纪四十年代后期到六十年代初期在核酸结构和功能研究工作的奖励。这其中自然包括富兰克林对DNA结构的贡献,但这种贡献不一定与实验室中其他研究人员的贡献有着本质性的差别。同时,他指出,DNA双螺旋结构的发现史说明在科学研究中具有思维开放的重要性。

至于威尔金斯与富兰克林之间的恩怨,也许有人会认为这是典型的“他说、她说”的故事,而富兰克林永远失去了“她说”的机会。威尔金斯承认,他与富兰克林之间从来没有成为好朋友,但开始时相处不错,他对这个同事评价也很高。富兰克林离开英王学院后,他们有机会在伦敦的学术会议上见面,有一次富兰克林还开车送威尔金斯回英王学院。

但是,许多关于DNA的故事、关于富兰克林的故事,连当事人都认不出了,也使威尔金斯感到不舒服。他认为,富兰克林不见得会喜欢被描绘成女性主义的偶像,她只是有自己的处世哲学。所以,威尔金斯出版《自传》,不但为自己正名,更将有助于还历史的本来面目。威尔金斯驾驭史实,娓娓道来,既不过分自诩,也不为自己护短,体现出一个已届耄耋之年的老人尊重历史、以便后人研究的心态。

最后要指出的是,虽然本书以《双螺旋结构的第三个男性》为题目,是牛津大学出版社编辑的决定,但是,书名本身反映出围绕着讲述和重述DNA双螺旋结构发现的历史时出现的矛盾、指责、困惑甚至争议。

(The Third Man of the Double Helix: The Autobiography of Maurice Wilkins, Oxford: Oxford University Press, 2003)

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